【学术交流】PD-1抗体与PD-L1抗体在效果及安全性上的差异

原标题：【学术交流】PD-1抗体与PD-L1抗体在效果及安全性上的差异

中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队创始meta研讨“镜像规律”（Mirror Principle）

跟着免疫检查点抑制剂（PD-1以及PD-L1抑制剂）在多个实体瘤中相继获批，PD-1与PD-L1抑制剂在效果及安全性方面的差异备受重视。因为二者在许多瘤肿中存在相似的习惯证，导致医生在临床实践中或许面对挑选的困惑。既往几项meta剖析测验答复上述问题，但因为研讨规划及办法学上的不同，研讨间的定论存在较大差异。怎么选用合理的办法并得出牢靠的评价成果是现在研讨的要点之一。

世界肿瘤学闻名期刊 JAMA Oncology（影响因子22.42）12月26日在线宣布了由 中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队完结的原创研讨： Use of immunotherapy with programmed cell death-1 vs programmed cell death ligand-1 inhibitors in patients with cancer: a systematic review and meta-analysis。该研讨初次提出了 “镜像规律”（Mirror Principle）在meta剖析中的使用，并体系评价了PD-1及PD-L1在效果及安全性上的差异。

研讨布景

PD-1抗体与PD-L1抗体在理论上具有相似的抗肿瘤机制，且现在临床肿瘤学界也普遍认为二者的效果及安全性适当。但跟着PD-1或PD-L1相关的大型临床研讨数据连续发布，药物间的差异也连续闪现。例如在晚期肾细胞癌一线医治中，KEYNOTE-426研讨显现，帕博利珠单抗（PD-1抗体）联合阿昔替尼比较舒尼替尼取得了明显的总生存期（Overall Survival，OS）获益，而JAVELIN Renal 101研讨中，Avelumab（PD-L1抗体）在相似的研讨规划下OS并未获阳性成果。

相似的现象也出现在非小细胞肺癌相关研讨中，在KEYNOTE-407及CheckMate-227（纳武利尤单抗, PD-1抗体）研讨中，PD-1抗体在一线联合医治中比较含铂双药化疗取得了OS的明显获益；而在对应的PD-L1抗体研讨中，IMpower131（阿替利珠单抗，PD-L1抗体）及NEPTUNE（度伐鲁单抗，PD-L1抗体）均未取得OS阳性成果。有意思的是，BMS是前期一起开发PD-1抗体及PD-L1抗体的制药公司，二者的大型Ⅰ期临床研讨成果2012年一起宣布于《新英格兰医学杂志》，PD-1抗体比较PD-L1抗体展现出更高的肿瘤客观缓解率（20%～25% vs 6%～17%），而纳武利尤单抗后续也顺畅进入临床开发通道。上述成果提示，PD-1抗体及PD-L1抗体之间或许存在效果差异。

这一问题引起了临床一线的广泛重视，因为缺少直接的头仇人比较，meta剖析成为答复上述问题的可行计划。但肿瘤临床研讨规划较为杂乱，不同的瘤种、医治计划、医治线数等都会形成研讨间的异质性，下降可比性，终究影响定论的牢靠性。依据以上原因，该研讨初次提出了“镜像规律”，经过匹配PD-1抗体及PD-L1抗体相关随机对照实验（RCT）间的瘤种、医治线数、医治计划、对照组规划及生物符号物（PD-L1表达）状况，然后进行配比照较，以期最大极限地下降潜在偏倚。

研讨办法

研讨遵照PRISMA原则，以PD-1、PD-L1及相应化学名作为关键词，归入了2001年1月至2019年3月期间的RCT研讨作为候选[以比较PD-1或PD-L1与规范疗法（Standard Treatment）间效果差异为结尾]，后续依据“镜像规律”挑选终究归入剖析的研讨。研讨的首要结尾为OS的差异，非必须结尾为无发展生存期（Progression Free Survival，PFS）及安全性的差异。

为了更好的进步研讨的牢靠性，研讨预先规划了依照医治计划（免疫单药或免疫联合）或瘤种进行亚组剖析，用固定效应模型进行敏感性剖析。终究，为了尽最大或许防止不同计算办法带来的成果差异，研讨一起选用了贝叶斯模型对归入终究剖析的研讨进行共同性评价。

镜像规律：Mirror Principle

如图2所示，PD-1抗体对应的PD-L1抗体研讨需求契合如下条件才契合“镜像规律”，进行镜像配比照较：相同的瘤种（详细到病理类型）、相同的对照组（或许为规范疗法界说内的医治计划）、相同的医治线数、相同的医治计划（免疫单药或免疫联合）及相同的生物符号物状况（PD-L1表达状况）。

图2 依据“镜像规律”的挑选阐明

研讨成果

研讨终究归入19项RCT研讨，包括11379例患者。依照“镜像规律”，19项研讨共构成7个镜像配对组（图3），分组进行比较。

图3 实验特征和镜像规划

在归入剖析的实体瘤中，PD-1抗体比较PD-L1抗体，OS获益更佳（ HR=0.75； 95% CI，0.65～0.86；P<0.001）,而且无论是在单药医治（ HR=0.78； 95% CI，0.63～0.95；P=0.01）仍是联合医治中（ HR=0.68； 95% CI，0.55～0.83；P<0.001），且这一差异在免疫联合医治中更为明显（图4）。 在贝叶斯模型中，这一成果与上述共同（ HR=0.79； 95% CI，0.71～0.88）。

图4 PD-1抗体比较PD-L1抗体OS获益更多

在安全性剖析中，PD-1抗体比较PD-L1抗体，无论是整体不良事情发生率（3～5级: RR=1.04; 95% CI,0.78～1.39; P=0.78）仍是免疫相关不良事情发生率（3～5级: RR=0.88; 95% CI, 0.46～1.68; P=0.69）均无计算学差异（表1）。

表1 安全性剖析

研讨的局限性

1. 该研讨的“镜像规律”现已尽或许匹配每个镜像配对组内部的研讨要素，但因为研讨数据的露出问题，仍存在少许无法进行平衡的稠浊要素，如： 性别、年纪、PS评分等，这些稠浊要素或许对效果比照发生潜在影响；
2. 少数研讨数据来源于会议报导，后期文章宣布时的小幅度改变亦或许在某些特定的程度上导致偏倚。

受限于制药企业的医学研讨战略以及不同药企间药物头仇人比照研讨的操作困难性，直接比较法成为评价PD-1抗体和PD-L1抗体效果及安全性的最可行的研讨办法之一。既往BMJ的办法学研讨也证明，规划合理的直接比较法得出的定论与对应的RCT研讨得出的成果一般共同。直接比较法的研讨质量依据归入研讨的内部真实性及相似性，因而，“镜像规律”最大程度的确保了组内的真实性及组间的可比性，研讨定论也经过不同剖析办法及各维度的敏感性剖析得到共同的成果。“镜像规律”剖析办法的树立是本研讨的亮点。研讨成果尽管为PD-1抗体及PD-L1抗体的临床医治决议计划供给了开始头绪，但仍需求头仇人的RCT研讨供给更坚实的依据。

统稿修改：宣扬处

中国医学科学院

肿瘤医院

们

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