辉瑞 礼来 默克 百健等在AD领域折戟 施一公院士三四年前就已提出忠告

　　4月28日上午，2019中国整合医学大会在西安开幕，施一公院士在大会上作主旨报告。会上施一公重申了自己之前在“世界健康科技创新论坛”关于阿尔茨海默症(AD)与Aβ假说的观点—— Aβ假说十有八九是错误的。之前的3月22日，美国百健与日本卫材叫停了阿尔茨海默症药物试验，股价暴跌29.23%。投资分析师提交了一份研究报告——Aβ假说已死，我们该怎么办?报告中称：Aducanumab药物研究失败葬送了Aβ假说。至今，辉瑞、礼来、阿斯利康、强生、默克、罗氏、百健损失惨重，仅礼来就已投入90亿美元。这些制药业巨头，苦不堪言、恼怒不已，非常罕见地在美国付费发行量最大的财经报——《华尔街日报》上公开地叫停了历时几十年的在研阿尔茨海默症药物试验，广而告之解散脑科学家团队，如礼来辞退485人、辉瑞辞退300人。其中，这些被辞退的科学家中，华人占有很高的比例。

　　原因是脑科学家在认识导致这种疾病的生物学原理方面，存在着明显的失败和空白，有的项目牵头人为了保住自己的位置、待遇人为地造假和欺骗。之前，主流科学家坚持认为β淀粉样蛋白是导致阿尔茨海默症的罪魁祸首。此次，百健的Aducanumab则是一种抗体药物，其理论基础就是Aβ假说。其实，早在三四年前施一公就已向医药公司提出忠告：不要去做减少淀粉样蛋白的工作了，这种行为徒劳且成本昂贵。

　　施一公否定Aβ假说，科学依据充分。

　　2006年，施一公就将阿尔茨海默症发病机理作为自己主要科研方向。2014年，他基于Aβ假说在世界上首次揭示了人源γ-分泌酶复合物的精细三维结构。当时，被认为揪出了导致阿尔茨海默症的元凶，是诺贝尔奖级的重大突破。尽管如此，2015年11月25日，在中科院生物物理研究所的一次报告会上，施一公认真地总结了自己整个课题研究的历程，结合人源γ-分泌酶结构及阿尔茨海默症常见突变位点的科学分析，得出了阿尔茨海默症与Aβ蛋白沉积无相关性的结论。

　　在中国整合医学大会上，施一公再次强调了他的观点：“我们用了十三四年的时间解析了γ-分泌酶，发现γ-分泌酶和阿尔茨海默综合症几乎没有什么关系。我们在三四年之前就告诉医药公司不要去做减少淀粉样蛋白的工作了。在过去20年的时间，有436个实验是针对阿尔茨海默，大约1/4是针对淀粉量沉淀的减少，无一例外都失败了。”

　　“Aβ假说十有八九是错误的”，施一公院士的一句实话，否定了自己之前所有基于Aβ假说成果的科学价值和主流科学家们的科研方向。这让人不能不反思：之前，基于Aβ假说搞出的那么多“言之凿凿”的实验数据和数以百万计的“信誓旦旦”的论文，又是怎么来的呢?是谁又是出于什么样的目的在给谁编数据、讲故事?为什么这些所谓的新药在动物身上有效，到了人身上就无效了呢?为了研究阿尔茨海默症病因，包括中国政府在内的世界各国都投入了巨额资金，仅美国联邦政府自2000年至今就投入了111亿美元。在美国对于科研项目经费，政府与民间机构资助比例大致是1：9，与中国相反。

　　最近，美国埃默里大学开除中国学者事件闹得沸沸扬扬，其原因还可能与当事人课题科学价值有关，用小鼠与猪做亨廷顿舞蹈病动物模型，与自闭症猴 “中中”“华华”同属一类工作。事件主要当事人是从事神经退行性疾病病理机制研究的神经科学家，是国家千人计划特聘教授，国内某大学校长表示愿意全盘接收其团队。“我以前曾预测，中国会在2020年论文数超过美国，没想到我们提前完成了”，施一公在全国政协会上担忧地表示，“有些文章通俗点叫垃圾文章，就是纯粹为了发文而发文，这种情况太多了”。 脑科学或神经科学，是论文造假重灾区，让各国政府和投资机构损失惨重，要深究!这已不单纯是否有违科学发展基本规律问题，更涉及到了科学家的职业道德与操守，影响到了国与国之间的关系和形象。贵为千人常出“老千”，这样的“千人”归国是福还是祸?到底是国宝还是国妖?科学家当自律，国家要警惕，不能让黄禹锡事件在我国重演!(晓边/文)

　　附： 施一公基于Aβ假说的系列论文

　　2012年12月，施一公研究组在《自然》报道PS1细菌同源蛋白PSH的晶体结构;

　　2014年06月，施一公研究组在《自然》报道了分辨率为4.5埃的γ-分泌酶复合物电镜结构;

　　2014年09月，施一公研究组在《美国科学院院刊》(PNAS)报道了其中一个亚基Nicastrin同源蛋白胞外结构域晶体结构;

　　2015年03月，施一公研究组在《美国科学院院刊》报道γ-分泌酶小分子抑制剂与PSH的复合物结构;

　　2015年04月，施一公研究组在《美国科学院院刊》报道人源γ-分泌酶4.3埃的冷冻电镜三维结构;

　　2018年12月，施一公研究组在《自然》报道了分辨率为2.7埃的人体γ-分泌酶结合底物Notch的冷冻电镜结构;

　　2019年01月，施一公研究组在《科学》报道了人源γ-分泌酶底物淀粉样前体蛋白的识别。